Editorial

L’Association Picarde de Cancérologie Digestive a fêté l’année dernière ses dix ans. Ce fut l’occasion de nous retrouver au Touquet  pour la réunion d’automne dans un cadre fort agréable avec un excellent niveau scientifique et une ambiance conviviale. Cette réunion annuelle nous permet de rencontrer avec plaisir les fidèles de l’APCD à l’occasion d’une séance de formation médicale, de faire connaissance avec d’autres, avec l’espoir de voir apparaître une « vraie » collaboration régionale .Cette collaboration régionale reste un de nos principaux objectifs et nous avons encore beaucoup de chemin à parcourir avant de réaliser ce rêve. 

Cette année 2007 nous lance un nouveau défi. Le plan Cancer demande la mise en place du Réseau Régional de Cancérologie, enfin une structure  certes virtuelle, qui va donner à la Picardie l’occasion de montrer sa capacité à être autonome. L’APCD, qui est la plus ancienne coordination régionale dans la spécialité, doit trouver sa place comme groupe thématique dans le Réseau voire même montrer l’exemple aux autres spécialistes d’organes en cancérologie. Chaque spécialité devrait organiser une coordination régionale des compétences et trouver dans le réseau régional  une organisation de la prise en charge complète des patients.   Nous sommes prêts à assumer notre rôle avec les  outils  que nous avons mis en place : - Réunions de formation continue, - Référentiel  Régional de prise en charge,  - Site Internet. Nous espérons que ces outils, construits par un partage d’expérience, nous aideront à mettre en place dans chaque centre les RCP, la consultation d’Annonce, le programme de soins, la participation à la Recherche clinique. Le Réseau devrait nous enrichir par la mise en place de structures communes : - les soins de support - la génétique, - la recherche clinique, - le comité scientifique.

La recherche clinique reste la grande faiblesse de notre région. La participation aux études mises en place par les sociétés savantes, l’établissement de protocoles régionaux nécessite  des  moyens humains et financiers  que nos tutelles  ne semblent pas prêtes à mettre à notre disposition. Devant cette carence constatée, l’INCA peut-il être un espoir ?
 
La création du Réseau Régional de Cancérologie, la mise en place des groupes thématiques, va nous faire découvrir que les compétences existent en Picardie et que  nous avons les moyens d’une « véritable autonomie ».

Dr JP. JOLY, CHU Nord - Amiens

10ème réunion d’automne : L’APCD à la plage

L’APCD a fêté son dixième anniversaire à l’occasion de sa réunion annuelle qui s’est tenue les 22 et 23 septembre à l’hôtel Holiday Inn du Touquet. Cette réunion à la fois studieuse et festive a permis de réunir 70 médecins de la région. 
Pour la partie travail, nous avons eu la chance de bénéficier de la présence de « ténors » de la cancérologie digestive. 

Jean-Pierre Triboulet du CHU de Lille, spécialiste français de la chirurgie du cancer de l’œsophage et du cardia, avait participé à la première journée de l‘APCD en octobre 96. Il nous a fait une mise au point sur l’évolution de la prise en charge des cancers de l’œsophage en dix ans et nous a présenté les recommandations publiées dans le thésaurus de la SNFGE (www.snfge.asso.fr, thésaurus). Quelques messages forts ont été rappelés : - seule une résection oesophagienne Ro est intéressante, elle peut être prédite de façon assez précise par l’association échoendoscopie-TDM-TOGD ; - la place du PET-scan semble se limiter aux malades chirurgicaux ; - dans les stades I et II, la chirurgie seule permet  d’obtenir une survie de 59% à 5ans et pour les autres stades la radio-chimiothérapie exclusive est recommandée, pouvant être suivie d’une réévaluation chirurgicale en cas de persistance tumorale prouvée. 

Jean Boyer, gastro-entérologue au CHU d’Angers, nous a fait un brillant exposé sur la place de l’endoscopie interventionnelle en cancérologie digestive. Les tumeurs de la région oeso-cardiale sont particulièrement concernées par ces techniques : - pour les cancers épidermoïdes superficiels de l’œsophage, la mucosectomie des petites tumeurs < 2 cm, Tis-T1mN0, offre de bons résultats à long terme, elle peut être associée une photothérapie dynamique ou à une destruction laser si la tumeur est plus étendue ; - pour les adénocarcinomes sur EBO, l’expérience d’Angers (50 malades) montre l’efficacité du traitement associant une mucosectomie avec destruction argon suivi de photothérapie dynamique (13% de récidive).

Christophe Laurent du service de chirurgie colorectale de Bordeaux nous a exposé les nouveautés en cancérologie du rectum et a développé en particulier trois concepts récents :

  •  la marge circonférentielle, distance de sécurité dans le mésorectum entre la tumeur et le fascia recti, doit être supérieure à 1mm pour diminuer le risque de récidive au dessous de 10% ;
  • l’épargne sphinctérienne permet de limiter le risque d’amputation abdomino-périnéale avec une qualité carcinologique identique;
  • « l’épargne rectale » , notion en voie d’exploration, consiste, après radio-chimiothérapie à proposer une exérèse locale chez les malades bons répondeurs plutôt qu’une proctectomie comme cela est recommandé… une direction pour les stratégies du futur. 

Alain Dubreuil du CHU d’Amiens nous a ensuite fait le point sur les données actuelles d’épidémiologie cancérologiques en Picardie et les évolutions organe par organe confirmant pour notre région la diminution des cancers de l’œsophage et l’augmentation des cancers du colon et du foie.

Une séance très intéressante sur le « plan cancer », l’organisation des soins en cancérologie et sa mise en place en Picardie, a été animée par le Dr Zylberaid du réseau picard de cancérologie et le Dr Barbare de l’INCA. La création de réseaux thématiques au sein du réseau régional de cancérologie a particulièrement attiré l’attention des membres  de l’APCD : en effet, notre association devrait pouvoir rapidement être au centre du réseau de cancérologie digestive de Picardie  puisqu’elle répond déjà pour partie au cahier des charges permettant d’obtenir le label de réseau thématique (référentiel, site internet…)

Pour la partie festive, nous retiendrons le cadre luxueux du Touquet, une très belle dégustation œnologique par un sommelier de renom, des ballades sur la plage pour les plus courageux et ces moments de rencontre entre nous…Cette réunion a donc répondu à la vocation de notre association : promouvoir la cancérologie digestive en Picardie et être présent au sein des projets régionaux dans un climat de convivialité.

Dr François Mauvais, CH Beauvais

Photothérapie dynamique en gastroentérologie

Introduction

Le principe de la thérapie photodynamique et plus généralement de la réponse cytotoxique après photosensibilisation est un principe ancien découvert au début du siècle dernier [1-4]. C’est en 1950 qu’un dérivé de l’hématoporphyrine ayant la propriété de marquer spécifiquement le tissu cancéreux a été synthétisé, marquant le début de la photothérapie moderne (PDT) [5]. Les premiers essais d’application médicale chez des patients cancéreux ont été présentés par Dougherty en 1978 [6]. En ce qui concerne l’application de la technique au tube digestif, les premiers résultats publiés à la fin des années 1980 [7-8] ont suscité  beaucoup d’enthousiasme et de controverse. Depuis cette période, peu de chose a réellement changé sur le principe, mais l’amélioration des matériaux, du matériel endoscopique, des moyens de dépistage, et la standardisation des procédures permet d’envisager de nouvelles indications au niveau du tractus digestif haut et des voies biliaires.

Bases physiques

La PDT associe trois composants : la lumière (de longueur d’onde spécifique de la bande d’absorption du photosensibilisant injecté), l’oxygène et la molécule photosensibilisante. Le principe est lié à la capacité que possède la lumière délivrée en regard du tissu cible d’activer des composants photosensibilisants incorporés aux tissus. L’énergie photonique ainsi absorbée par la molécule photosensibilisante est transférée en plusieurs étapes à l’oxygène contenu dans les tissus et aboutit à une destruction tumorale par le biais d’un processus d’oxydation lié à l’émission de radicaux libres (figure 1).

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Fig 1 : Mécanisme d'action

Modalités pratiques

Les photosensibilisants

Les photosensibilisants les plus employés sont ceux dits de première génération : l’héma-toporphyrine dérivée (HpD), la dihémato-porphyrine ether (DHE) et le porphymère sodique (Photofrin®) qui est le plus largement utilisé dans le monde et le seul commercialisé en France ayant obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1996. Ces substances ont un coût élevé et des effets secondaires dominés par le risque de photosensibilité cutané secondaire présent 4 à 6 semaines après l’injection du porphymère.


Fig 2 : Générateur de lumière et fibre optique

Déroulement pratique

Quel que soit le tissu cible, en gastroentérologie, la séquence thérapeutique est identique avec le Photofrin®. La première phase consiste en l’injection intra veineuse du photosensibilisant soit 2mg/kg pour le Photofrin® ; 48 heures après cette injection, délai correspondant au délai minimum pour concentrer le photosensibilisant dans le tissu tumoral (taux 3 fois supérieurs par rapport aux tissus sains voisins), la tumeur est éclairée avec une lumière de 630nm de longueur d’onde (rouge) fournie par une source laser à diodes et transmise par un diffuseur de lumière par une fibre optique (diffuseur cylindrique pour les indications oesophagiennes, fibre optique seule pour les indications biliaires (Fig 2-4). La lumière pénètre dans les tissus sur une profondeur de 3 à 5 mm. La durée d’exposition pour obtenir une réponse est variable selon le type et la longueur du diffuseur utilisé ; elle varie de 12 min 30s pour une fibre de 1cm de long à 15 min 40s pour une fibre de 5cm de long dans l’indication d’un carcinome épidermoïde oesophagien obstructif. Elle est de 12 min pour le traitement des dysplasies de haut grade ou les cancers superficiels de l’œsophage SM1 sans radiothérapie antérieure. Elle est de 10 min pour la même indication avec antécédent de radiothérapie. Pour les cholangiocarcinomes hilaires Bismuth 2-3-4 (Fig 7), elle est constante de 12 min 24s. Pour les cholangiocarcinomes du cholédoque, elle est de 9 min 20s.


Fig 3 : Diffuseur pour traitement oesophagien

Exemple de l’œsophage

La lumière est délivrée par le diffuseur introduit dans le canal opérateur de l’endoscope. La procédure est indolore, mais du fait de sa durée, elle est réalisée sous anesthésie générale. La nécrose tumorale est retardée de 2 à 3 jours et peut être appréciée par un éventuel contrôle endoscopique précoce. Les symptômes présents alors sont dominés par des douleurs retro sternales et une dysphagie ; ils sont peu intenses et disparaissent en quelques jours. Le bilan thérapeutique est effectué à 1 mois par endoscopie et biopsies multiples pour apprécier le caractère complet ou non du traitement. En cas de lésion circonférentielle, une sténose est observée à distance du traitement dans 30 à 50% des cas. Ces lésions sont accessibles à des séances de dilatation itératives avec de bons résultats.

Lors du contrôle précoce, à 2 ou 3 jours du traitement, (Fig 5-6), si le résultat est insuffisant, une séance complémentaire (d’intensité moindre) de 50 Joules/cm pourra être réalisée jusqu’à 96 heures de l’injection de Photofrin®.


Fig 4 : Diffuseur cylindrique

Prévention des réactions de photosensibilité

La thérapie photodynamique est relativement facile à mettre en œuvre. Elle nécessite toutefois une formation spécifique du gastroentérologue et du personnel soignant afin d’optimiser ses résultats et de minimiser ses effets secondaires. L’information préalable du malade est essentielle et aidée par la remise du « guide patient » fourni par le laboratoire Axcan. Le malade devra se tenir à l’abris de la lumière du jour et de fortes lumières intérieures pendant au moins 4 semaines.

Applications cliniques

L’indication d’un traitement par PDT sera posée au terme d’un bilan pré-thérapeutique minutieux et d’une discussion en unité de concertation pluridisciplinaire en oncologie (UCPO). Les indications de l’AMM sont :

  • Les dysplasies de haut grade (DHG) sur endobrachyœsophage (EBO) et les récidives oesophagiennes superficielles après traitement locorégional du cancer de l’œsophage.
  • Les cancers superficiels non accessibles à une autre thérapeutique, les cholangiocarcinomes non résécables et/ou non opérables

Fig 5 : Aspect après une semaine de traitement

Fig 5 : Aspect après une semaine de traitement

Fig 6 : Aspect après un mois de traitement

DHG sur EBO

Le traitement de la DHG se justifie par le risque de dégénérescence proche de 50% à 5 ans. Il a pour but :
De supprimer la dégénérescence présumée superficielle appréciée par l’échoendoscopie.
De détruire la métaplasie intestinale spécialisée pour permettre son remplacement par une muqueuse malpighienne en association avec un traitement au long cours par des inhibiteurs de la pompe à proton (IPP).

La PDT, grevée d’une morbi-mortalité moindre par rapport à une solution chirurgicale type œsophagectomie, parait être une alternative intéressante préférée à une autre technique endoscopique qui est la mucosectomie, encore confidentielle pour des lésions étendues ou circonférentielles, puisqu’elle offre l’avantage d’un traitement global, homogène, minimisant le risque d’ignorer des lésions synchrones ou métachrones au sein de l’EBO restant.

Overholt, en 1999, rapporte les résultats de la PDT chez 100 malades porteurs d’une DHG dont 13 ayant un adénocarcinome. La DHG a été détruite dans 91% des cas et l’EBO dans 43% des cas [9]. Ces résultats encourageants sont confirmés dans une étude multicentrique qui montrait une diminution significative de l’incidence de l’adénocarcinome chez les malades traités par l’association PDT + IPP (13%) par rapport au groupe traité par surveillance + IPP (28%) [10]. Plus récemment, les résultats à 3 ans de la PDT chez 66 malades ont été publiés par une équipe allemande. Une destruction complète de la lésion a été obtenue dans quasiment tous les cas avec une récidive documentée dans 20 à 30% des cas [11].
La récidive ou la persistance d’îlots d’EBO ne contrindiquent pas une éventuelle nouvelle séance de PDT ou la réalisation d’une mucosectomie si la lésion est bien circonscrite.

Cancers œsophagiens superficiels

L’analyse des principales séries (françaises) de la littérature note une bonne efficacité de la PDT dans cette indication avec une destruction complète de la lésion dans 80% des cas quelque soit le type histologique. Les complications, rares, retrouvées dans ces séries sont la sténose cicatricielle œsophagienne et la fistule œso-bronchique. 
La PDT peut à l’heure actuelle être proposée dans cette indication :
    Pour les lésions mal limitées, étendues planes, superficielles (T1N0 ; SM1) après bilan échoendoscopique effectué avec mini sondes de haute fréquence, difficilement accessibles à une mucosectomie.
    En rattrapage après radiothérapie d’une lésion persistante, récidivante ou métachrone.
    En première intention chez les malades inopérables.

Cholangiocarcinomes

La technique est comparable à celle utilisée pour l’œsophage ; le diffuseur est introduit dans le canal opérateur d’un duodénoscope et amené par voie rétrograde sous contrôle scopique jusqu’à la lésion. Le diagnostic de cholangiocarcinome est souvent posé tardivement et dans 70% des cas intéresse le hile avec des lésions Bismuth III ou IV (fig 7) de sombre pronostic à court terme. Pour ces malades, ou les malades ayant un stade moins avancé de la maladie mais ne pouvant pas être opéré, la prise en charge consistait jusqu’à récemment en un drainage palliatif endoscopique ou percutané. C’est en 2003 qu’Ortner et col [12] ont publié les résultats d’une série de malades traités soit par PDT + drainage, soit par drainage seul. Les résultats étaient édifiants et montraient un allongement de la survie très significatif chez les malades traités par PDT de 493 jours contre seulement 98 jours chez les malades traités par drainage seul. 

Autres indications en cours d’évaluation

Le cancer du pancréas via l’implantation de fibres optiques par voie transcutanée [13].

Conclusion

Bien que controversée, la thérapie photo-dynamique semble une méthode thérapeutique anticancéreuse séduisante. Son intérêt est indiscutable chez les malades pour lesquels aucune autre solution n’est envisageable (cholangiocarcinome inopérable). Pour les tumeurs superficielles de l’œsophage ou le traitement de la DHG sur EBO, elle pourrait être recommandée en première intention soit seule soit associée à la technique de mucosectomie. De nouvelles études comparant la chirurgie à ces techniques endoscopiques peu invasives sont nécessaires pour établir une stratégie thérapeutique bien codifiée dans ces indications.

Tableau d'images


Fig 7 : Classification des cholangiocarcinomes selon Bismuth

Références bibliographiques

  1. Raab O. Über die Wirkung fluoreszierender Stoff auf Infusorien. Z Biol 1900;39:524-46
  2. Hausmaun W. The sensiting action of hematoporphyrin. Biochem Z 1911;30:176
  3. Blum HF. Photodynamic action and diseases caused by light. New York:Rhineholt;1941
  4. Figge FHJ, Weiland GS, Manganielle LOJ. Cancer detection and thérapy. Affinity of neoplastic, embryonic and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins. Proc Soc Exp Biol Med 1948;68:181-8
  5. Dougherty TJ, Henderson BW, Schwartz S et al. Historical perspective. In: Henderson BW, Dougherty TJ, eds. Photodynamic therapy, basic principles and clinical applications. New York:Dekker; 1992:1-18
  6. Dougherty TJ, Kaufman JE, Goldfarb A et al. Photoradiation therapy for treatment of malignant tumors. Cancer Res 1978; 38:2628-2635
  7. McCaugham JS, Nims TA, Guy JT et al. Photodynamic therapy for œsophageal tumours. Arch Surg 1989 ;124:74-80
  8. Thomas RJ, Abott K, Bhatal PS et al. High dose photoradiation of œsophageal cancer. Ann Surg 1987;206:193-9
  9. Overholt BF, Panjehpour M, Haydek JM. Photodynamic therapy for Barrett’s esophagus: follow up in 100 patients. Gastrointest endosc 1999;49:1-7
  10. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang Canto MI, Burdick S et al. Photodynamic therapy with porphymer sodium for ablation of high grade dysplasia in Barrett’s esophagus:international, partially blind, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc 2005;62:488-98
  11. Pech O, Gossner L, May A, Rabenstein T, Vieth M, Stolte M et al. Long term results of photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid for superficial Barrett’s cancer and high grade intra-epithelial neoplasia. Gastrointest Endosc 2005;62:24-30
  12. Ortner ME, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D et al. Successful photodynamic therapy for non resecable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology 2003;125:1355-63

Dr Eric BARTOLI - CHU Amiens

Adénocarcinome synchrone ampullaire et canalaire de la tête du pancréas développé sur des lésions de type PanIN

Observation

Il s’agit d’une patiente de 73 ans ayant pour principaux antécédents une hépatite C (classée A1F2 à la PBH), une cryoglobulinémie compliquée d’une occlusion de la veine centrale de la rétine en 2005 (traitée par Plavix), un adénome pleiomorphe de la parotide et une hypertension artérielle.

En août 2006, lors d’un bilan de contrôle de l’hépatite C, une cholestase anictérique (phosphatases alcalines 2 N ; γGT 12 N ; bilirubine Normale) a été découverte de façon fortuite, associée à une cytolyse (ASAT 4 N ; ALAT 4 N). Cliniquement la patiente présentait uniquement des lésions prurigineuses du tronc (pas d’ictère ni de douleur, pas d’asthénie) ; la perte de poids était de 4 kg pour un poids de base à 60 kg. Une échographie montrait une dilatation des voies biliaires intra et extra-hépatiques et un scanner abdominal mettait en évidence une image ampullaire ainsi que des adénopathies au niveau de hile hépatique et du tronc coeliaque.

Ces éléments ont motivé la réalisation d’une CPRE au cours de laquelle une sphinctérotomie et plusieurs biopsies ont été effectuées. L’anatomopathologie concluait à un adénocarcinome ampullaire canalaire bien différencié. Le TEP-scan ne montrait aucun foyer d’hyperfixation. 

L’échoendoscopie permettait de visualiser un processus tumoral papillaire mesurant 13 mm de diamètre, semblant envahir le pancréas, ainsi que des adénopathies du pédicule hépatique et une adénopathie coeliaque de 12 mm, suspecte. 

En raison de l’âge de la patiente, du caractère localisé de la tumeur et de l’absence de contre-indication chirurgicale, il a été décidé en réunion pluridisciplinaire d’effectuer une prise en charge à visée curative : ampullectomie ou duodénopancréatectomie céphalique si un envahissement ganglionnaire était constaté en peropératoire. 

L’intervention permis de retrouver un volumineux ganglion du tronc coeliaque (bénin) ainsi que deux adénopathies du pédicule hépatique (métastases d’un adénocarcinome).

Lors de la duodénotomie, il existait une lésion ampullaire dure, de 13 mm, qui semblait ampullectomisable, mais compte tenu de l’envahissement ganglionnaire régional, il a été décidé de faire une duodénopancréatectomie céphalique. 

L’examen anatomopathologique définitif a confirmé la présence d’un adénocarcinome ampullaire bien différencié de 5 mm, limité à l'ampoule, associé de façon surprenante, à un adénocarcinome canalaire moyennement différencié de la tête du pancréas de 7 mm développé à distance de la lésion ampullaire. Ces lésions étaient développées au contact de lésions dysplasiques de la partie distale du canal de Wirsung et des canaux secondaires pancréatiques (de type PanIN). La lésion était classée au total  pT1N1 (1N+/18) R0 (Figure 2). Les suites étaient simples en dehors d’une fistule pancréatique de grade A (bénigne). En RCP il a été décidé d’effectuer un traitement complémentaire adjuvant de type Gemcitabine.


A. Adénocarcinome bien différencié de l'ampoule et lésions dysplasiques de la muqueuse ampullaire.

B. A distance de la papille, au sein de la tête du pancréas, foyer d'adénocarcinome infiltrant de 7 mm en périphériue du Wirsung

C. Dysplasie de haut grade des canaux secondaires pancréatiques

D. Dysplasie de haut drage de la partie distale du Wirsung (PAIN 3)

Discussion

Cette observation rappelle que l’ampullectomie chirurgicale s’adresse en 2007 aux patients opérables, qui présentent une tumeur de la papille à priori bénigne ou au maximum usT1N0 ou N1 M0 à l’écho endoscopie (1). En effet, le diagnostic de malignité et son degré sont difficilement accessibles en préopératoire, même après un bilan comportant une biopsie après sphinctérotomie (2). 

Si l’indication d’une ampullectomie est retenue, il faut toujours discuter deux points en parallèle (3) 

  1. l’ampullectomie est-elle faisable techniquement (importance de l’envahissement en profondeur, taille de la base d’implantation de la lésion sur la papille et non taille de la lésion si pédiculée, prolongement endocanalaire cholédocien et/ou wirsungien) ; 
  2. l’ampullectomie est-elle carcino-logiquement satisfaisante (fiabilité de l’examen extemporané des recoupes cholédociennes et wirsungiennes proche de 100%, envahissement en profondeur, présence d’une adénopathie positive régionale). Il faut donc systématiquement effectuer un picking ganglionnaire régional : en effet, même en présence d’un Cis, des métastases ganglionnaires ont été rapportées jusque dans 6 à 10% (4). Son importance est pleinement illustrée dans cette observation. L’examen histologique de la tumeur (et non des recoupes canalaires) est fait secondairement et explique le taux de 20% de duodénopancréatectomie secondaire.

Enfin, la duodénopancréatectomie cépha-lique effectuée chez cette patiente en raison du caractère N1 de la lésion a permis de mettre en évidence un petit adénocarcinome de la tête du pancréas développé sur des anomalies canalaires microscopiques impliquées dans la carcinogenèse tumorale pancréatique de type PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia) (5).

Références

  1. Sauvanet A. Ampullectomie chirurgicale pour ampullome bénin : un geste complet et « sur mesure ». Ann Chir 2004;129:65-7.
  2. Sauvanet A, Chapuis O, Hammel P, Flejou JF, Ponsot P, Bernades P, Belghiti J. Are endoscopic procedures able to predict the benignity of ampullary tumors? Am J Surg 1997;174:355-8.
  3. Sauvanet A, Regimbeau JM, Jaeck D. Technique de l'ampullectomie chirurgicale  Ann Chir 2004 Jul-Aug;129(6-7):381-6. Review. French.
  4. Klein P, Reingruber B, Kastl S, Dworak O, Hohenberger W. Is local excision of pT1-ampullary carcinomas justified? Eur J Surg Oncol 199622:366-71.
  5. Brune K, Abe T, Canto M, O'Malley L, Klein AP, Maitra A, Volkan Adsay N, Fishman EK, Cameron JL, Yeo CJ, Kern SE, Goggins M, Hruban RH. Multifocal neoplastic precursor lesions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 2006;30:1067-76.

De Dominicis F, Chatelain D, Mauvais F, Duchmann JC, Regimbeau JM. Fédération médico-chirurgicale d’Hépato-Gastroentérologie CHU Nord – Amiens

Une réponse complète après chimiothérapie pour métastase de cancer colorectal est-elle synonyme de guérison? Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy : does it mean cure ?

Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julie C, El Hajjam M, Chagnon S, Mitry E, Rougier P, Nordlinger B. J Clin Oncol 2006 20;24:3939-45
Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne, France

But de l’étude

Déterminer la valeur carcinologique d’une disparition complète à l’imagerie (scanner et échographie peropératoire) des métastases hépatiques des cancers colorectaux (MHCCR) après chimiothérapie (CT) par voie systémique.

Patients et méthode 

Evaluation prospective de la corrélation entre une réponse complète à l’imagerie et une réponse complète à l’examen anatomopathologique pour des MHCCR traitées par CT. Les critères d’inclusion étaient : présence de MHCCR, nombre inférieur à 10 avant le début de la CT, disparition d’une ou plusieurs après CT systémique, laparotomie et échographie peropératoire dans les 4 semaines suivant l’imagerie, pas de maladie extra-hépatique, pas d’antécédent de résection hépatique ou de destruction par radiofréquence, suivi de 1 an après chirurgie du foie.Soixante-six MHCCR retrouvées chez 38 patients répondaient aux critères d’inclusion parmi une database de 586 patients pris en charge dans un seul centre en 6 ans. Il s’agissait d’1 lésion pour 22 patients, 2 lésions pour 8 patients et 3 lésions ou plus chez 8 patients. La disparition des lésions était validée par un scanner hélicoïdal et une échographie transpariétale (clichés relus par 2 radiologues). L’évaluation était faite avant CT puis tous les 4 cycles.

Résultats

Sur 66 lésions ayant disparu sous CT (LV5FU2 n=9 pts, Folfox n=17 pts, Folfiri n=12 pts), toutes ont été opérées : 

  • pour 20 lésions, un résidu tumoral macroscopique était retrouvé en per opératoire.
  • pour 15 lésions initialement résécables, aucun résidu macroscopique n’était retrouvé, conduisant à un geste de résection hépatique (hépatectomie droite n=5, lobectomie droite n=7, trisegmentectomie IV-VII-VIII n=1, bi-segmentectomie VI-VII n=2). Des résidus microscopiques étaient alors retrouvés pour 12 des lésions (80%). 
  • pour 31 lésions initialement non résécables, la disparition à l’imagerie laissait présager une résection curative possible, cette résection laissant en place les sites disparus.

Après 1 an de suivi 23 lésions (74%) avaient récidivé localement, les autres n’ayant pas récidivé.

Au total, sur 66 MHCCR ayant disparu à l’imagerie après CT, 55 (83%) présentaient un résidu micro ou macroscopique ou évoluaient vers la récidive.

Conclusion 

Chez les patients recevant une CT pour MHCCR, une disparition complète des lésions à l’imagerie ne signifie pas une guérison complète des lésions.

La question soulevée par cet article est habituellement posée lors de RCP  : une MHCCR disparaissant à l’imagerie est-elle une MHCCR guérie ? La réponse est clairement non à la lumière des résultats de ce travail. Les métastases manquantes ou « missing metastases » sont un réel problème déjà soulevé par l’équipe de l’IGR en 2004 (Elias D et col. Evolution of missing colorectal liver metastases following inductive chemotherapy and   hepatectomy. J Surg Oncol 2004;86:4-9). Les résultats semblaient moins décevants avec 27% de récidive locale après un follow-up de 31 mois. Il faut donc, non seulement poursuivre la surveillance des patients non opérés chez qui les MHCCR ont disparu sous CT, mais surtout faire le maximum pour traiter localement ses sites (chirurgie ou radiofréquence) avant disparition complète.

La persistance de lésions actives après CT pour MHCR au sein de lésions ayant disparu lors de l’évaluation morphologique doit conduire à modifier la date de l’évaluation de la réponse et de la présentation en RCP du dossier d’un patient en traitement d’induction de ses MHCCR : elle est classiquement effectuée à 3 mois après 6 cures de CT. La tendance actuelle est d’effectuer une évaluation clinique et radiologique à 2 mois, après 4 cures de CT pour être plus précoce et ne pasrisquer de voir disparaître complètement les lésions cibles, compliquant la prise en charge de ces patients. En effet, la disparition complète des lésions expose le chirurgien à des difficultés accrues de localisation peropératoire des MHCCRF l’échographie hépatique peropératoire est rendue difficile en raison des modifications d’échogénicité du foie liées à la CT.

Dr Olivier Bréhant, Pr Jean-Marc Regimbeau 
CHU Nord Amiens

Etude randomisée comparant le traitement du carcinome hépatocellulaire par radiofréquence percutanée et la résection hépatique

Min-Shan Chen et All.
Annals of surgery, 2006,243 (3), 321-328

Les auteurs ont réalisé une étude prospective randomisée sur 180 patients porteurs d’un carcinome hépato cellulaire de moins de 5 cm, traités soit par radiofréquence percutanée soit par résection chirurgicale. 

Entre novembre 1999 et juin 2004, 180 patients étaient divisés en 2 groupes recevant l’un ou l’autre des deux traitements. La radiofréquence était effectuée avec des aiguilles expansibles de 35 mm de diamètre. Pour les nodules de plus de 35 mm la destruction était réalisée en déplaçant l’aiguille dans la tumeur. Pour la chirurgie, l’intervention était réalisée par une voie sous costale avec une résection anatomique comportant une marge de sécurité d’au moins un cm.

Le suivi comprenait un scanner à 4 semaines puis tous les deux mois jusqu’à deux ans avec dosage de l’alpha fœto protéine ; tous les trois mois ensuite, En cas de persistance de prise de contraste du nodule dans le groupe radiofréquence, un traitement complémentaire était effectué par une nouvelle séance de radiofréquence, une alcoolisation, ou une chimio-embolisation.

RESULTATS

Le taux de survie globale à 1, 2, 3, et 4 ans est de 95.8%, 82.1%, 71.4%, 67.9% pour la radiofréquence, et de 93.3%, 82.3%, 73.4%, 64% en cas de chirurgie. La survie sans récidive correspondante est de 85.9%, 69.3%, 64.1% et 46.4% pour la radiofréquence et 86.6%, 76.8%, 69% et 51.6% pour la chirurgie. La différence n’est pas statistiquement différente dans les deux groupes.

MORTALITE et MORBIDITE 

La mortalité à 60 jours est de 1,1% dans le groupe chirurgie et 0% dans le groupe radiofréquence. La morbidité est plus élevée dans le groupe chirurgie (50 sur 90) : ascite, ictère, hémorragie digestive. Chez les patients traités par radiofréquence ont été notés 3 cas de brûlure cutanée, de la fièvre chez 8 d’entre eux, pas d’hémorragie ni d’infection. La durée d’hospitalisation a été de 19,7+5,6 jours en cas de chirurgie contre 9,1+3 jours en cas de radiofréquence.

CONCLUSION

La radiofréquence représente un traitement équivalent à la résection chirurgicale en cas de nodule unique et de petite taille de carcinome hépatocellulaire. Elle est moins invasive, avec moins de complications et une durée d’hospitalisation plus courte.

Dr Jean Paul JOLY - CHU Nord Amiens

Prise en charge des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage : place respective de la chirurgie et de la radio-chimiothérapie

Les cancers épidermoïdes localement avancés c’est-à-dire T3-T4, N0-N1 sont actuellement le plus souvent traités dans un premier temps par une radio-chimiothérapie. Cette attitude se justifie t’elle toujours, quelle est la place de la chirurgie dans cette indication ? Deux études récentes apportent des éléments de réponse :

1/ Impact de la radio-chimiothérapie préopératoire sur les suites opératoires et la survie dans les carcinomes épidermoïdes localement avancé de l’œsophage. C. Mariette et al. Br J Surg 2006 ; 93 : 1077-1083. Cette première étude française est rétrospective monocentrique, elle a comparé les suites postopératoires et la survie de deux groupes de malades ayant un cancer épidermoïde  T3 NO ou N1 : dans le premier groupe, 144 malades ont reçu une radio-chimiothérapie néo adjuvante (Radiothérapie de 45 Gy entourée de 2 cycles de 5FU-Cisplatine) puis ont été opérés par voie transthoracique avec lymphadénectomie. Dans le deuxième groupe, 80 malades (appariés selon l’âge, le score ASA, l’état nutritionnel, le statut ganglionnaire, etc …) ont été opérés sans traitement préopératoire. 
Les résultats de cette étude permettent de conclure que la radio-chimiothérapie néo-adjuvante améliore le taux de résection R0 ainsi que la survie des malades (37% vs 17% à 5ans) sans augmenter la mortalité ou la morbidité postopératoire. 

Cette étude a quelques points forts : - la qualité de la chirurgie réalisée (avec un taux de mortalité faible de 7%) ; - l’uniformité des groupes de malade (pas d’adénocarcinome, pas de T4). Elle démontre formellement l’intérêt de la radio-chimiothérapie en préopératoire. 

2/ Radio-chimiothérapie avec ou sans chirurgie chez les patients ayant un carcinome épidermoïde localement avancé de l’œsophage. M. Stahl et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 2310-2317.Cettedeuxième étude est prospective, randomisée, multicentrique. Elle compare 86 malades ayant reçu une chimiothérapie d’induction (3 cures de 5FU- leucoverine-étoposide et cisplatine) suivie d’une radio-chimiothérapie (cisplatine-étoposide et irradiation de 40 Gy) suivie enfin d’une chirurgie par voie transthoracique, à un deuxième groupe de 86 malades ayant reçu le même traitement d’induction et la même radio-chimiothérapie suivi d’un complément d’irradiation jusqu’à 65 Gy. La survie globale dans les 2 groupes est similaire, mais la chirurgie permet un meilleur contrôle local au prix d’une mortalité liée au traitement plus élevée (12,8% vs 3,5%). Les patients répondant au traitement d’induction avaient dans les 2 groupes une survie allongée ; pour les patients ne répondant pas au traitement d’induction, la chirurgie R0 améliorait la survie. 

Les auteurs concluent qu’adjoindre la chirurgie à la radio-chimiothérapie améliore le contrôle local sans améliorer la survie. Un bémol est à mettre sur la qualité de la chirurgie aux vues de l’impressionnante morbidité.

Commentaires : ces deux études prennent en compte, ce qui n’est pas habituel pour les cancers de l’oesophage, des malades comparables pour leur histologie (épidermoïde) et leur stade (T3-T4, N0-N1) mais deux concepts s’opposent : la première étude part d’un concept plus ancien, elle considère la chirurgie comme traitement de référence, et s’interroge sur l’opportunité d’un traitement néo-adjuvant. La deuxième part du principe actuel que la radio-chimiothérapie est le traitement de référence pour ces stades et s’interroge sur l’utilité de la chirurgie. La première étude montre que la radio-chimiothérapie première semble indispensable. La place de la chirurgie s’éclaircit grâce à la deuxième étude : elle a pour but d’améliorer le contrôle local et ne se justifie que si une résection R0 est obtenue, tout particulièrement chez les malades mauvais répondeurs au traitement d’induction.

Comme toujours en cancérologie, il est important de redire l’importance d’une discussion pluridisciplinaire pour ces dossiers difficiles afin de ne pas opérer inutilement des malades ou laisser passer l’opportunité d’une résection curative.

Dr François Mauvais, CH Beauvais

Les adénocarcinomes festonnés colo-rectaux

Mäkinen MJ. Colorectal serrated adenocarcinoma. Histopathology 2007 ;50 :131-50.(article pouvant être téléchargé gratuitement sur le site de la revue Histopathology, dans un numéro spécial consacré à la pathologie digestive).

L’article de Mäkinen est une mise au point récente sur les adénocarcinomes festonnés colo-rectaux, cancers coliques d’individualisation récente, ayant des caractéristiques épidémiologiques, cliniques, morphologiques et moléculaires particulières.

Les premières observations d’adénocarcinomes festonnés coliques ont été rapportées en 1992. 

Il n’existe que peu de séries publiées consacrées à cette entité, mal connues des pathologistes et des gastro-entérologues.

Les adénocarcinomes festonnés colo-rectaux sont plus fréquemment décrits chez les femmes (ils représenteraient 9% des adénocarcinomes coliques chez les femmes contre 6% des cancers coliques chez les hommes) et prédominent au niveau du côlon droit (environ 15% des cancers coliques droits seraient des adénocarcinomes festonnés contre 6% des cancers coliques gauches).

Morphologiquement, les adénocarcinomes festonnés sont caractérisés par des glandes d’architecture dentelée ou festonnée et une différenciation mucineuse fréquente. Ils sont composés de cellules cylindriques au cytoplasme abondant, éosinophile ou clarifié, au noyau élargi à chromatine vésiculeuse, au nucléole proéminent. Les remaniements nécrotiques sont rares.

L’apparition des adénocarcinomes colo-rectaux festonnés résulterait d’une nouvelle voie de cancérogenèse colique, la voie des polypes festonnés (« serrated neoplasia pathway »). Ces adénocarcinomes se développeraient aux dépens des adénomes coliques festonnés (adénomes sessiles festonnés au niveau du côlon droit, et adénomes festonnés traditionnels au niveau du côlon gauche). L’évènement moléculaire majeur conditionnant leur survenue serait une méthylation des complexes cytosine-guanine (CpG island methylation pathway, CIMP) au niveau de régions promotrices codant pour des gênes suppresseurs de tumeurs ou régulant la prolifération cellulaire. Au niveau du côlon droit les méthylations entraîneraient une mutation des gênes BRAF et MLH1 avec la survenue d’adénocarcinomes coliques festonnés avec instabilité des séquences microsatellites (MSI-H,microsatellite instability-high). Au niveau du côlon gauche les méthylations entraîneraient une mutation des gênes KRAS et MGMT avec survenue d’une perte d’hétérozygotie chromosomique (loss of heterozygosity, LOH), sans instabilité des séquences microsatellites (phénotype MSL microsatellite-low ou MSS microsatellite stable).

Le pronostic des adénocarcinomes festonnés coliques droits (survie à 5 ans >70%) serait meilleur que celui des adénocarcinomes festonnés coliques gauches (survie à 5 ans <30%) ; le pronostic des adénocarcinomes festonnés colo-rectaux gauche MSI-L ou MSS semblant plus péjoratif que celui des adénocarcinomes colo-rectaux classiques.

Dr Denis Chatelain, CHU Nord Amiens