Editorial

L’organisation de la cancérologie en Picardie repose sur trois axes : Deux émanant du plan cancer qui sont le Réseau Régional de Cancérologie (RRC) et les Comités de Coordination en Cancérologie (3C) et un représenté par les spécialistes d’organe (APCD pour la cancérologie digestive). 

Le Réseau Régional de Cancérologie(RRC) de Picardie (Oncopic) est une organisation née du plan cancer et qui a pour but de promouvoir et améliorer les soins en cancérologie (comprenant l’élaboration de référentiels régionaux), de promouvoir des outils de communication (dont le dossier communicant), l’information et la formation des professionnels de santé et le recueil de données relatives aux soins de cancérologie (en particulier l’évaluation). Le RRC a donc un rôle d’organisation générale, transversale, de la cancérologie. 

Les Comités de Coordination en Cancérologie(3C) sont des organisations locales chargées de la mise en place et du suivi des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire (RCP), du recueil des données en cancérologie et la gestion locale des moyens (secrétariat, recherche). Les 3C sont des structures  chargées  de la prise en charge pratique, sur le terrain, de la cancérologie. 

 L’APCD est une Association Régionale  de spécialistes en cancérologie digestive chargée de la formation médicale continue, de la promotion d’études en particulier d’études françaises développées par la FFCD.  Elle a su aux fils des années développer des outils d’information  et de communication. Elle a de plus actuellement le projet de développer une RCP régionale, digestive, qui n’a pas pour but de remplacer les RCP locales mais de discuter les dossiers les plus complexes, et où chacun peut faire profiter la communauté de son expertise ou de son expérience. 
Comment faire concilier ces différentes structures et comment l’APCD doit elle s’inscrire dans l’organisation des soins ? C’est la question qui se pose actuellement.

 La place des 3C est claire et correspond au bras actif et pratique du RRC. La position du RRC est clairement établie dans l’organisation générale de la cancérologie.  La place de l’APCD dans l’organisation régionale de la cancérologie est peut être moins claire. Elle peut rester indépendante, autonome, et garder une activité de formation médicale continue et d’information mais risque de priver la région et le RRC, d’une somme de compétence en cancérologie digestive. Elle peut aussi représenter le bras digestif du Réseau Régional, ce qui se justifie par son activité actuelle, mais risque de la transformer en bras digestif de « l’usine à gaz administrative régionale ». Entre ces deux positions extrêmes, il y a probablement une place pour l’APCD entre un rôle de participation au RRC et  une « activité réseau de spécialistes » en gardant son autonomie et son caractère convivial afin de pouvoir  développer ses activités :

  • Echanges sur le site : www.apcd.info
  • Collaboration régionale pour tenir à jour le référentiel qui voudrait évoluer vers un outil décisionnel de premier plan  et, n’entrerait pas en compétition  avec le Thesaurus national.
  • Organiser la réunion annuelle d’automne de Formation continue, favorable aux échanges des acteurs régionaux
  • Rejoindre la RCP régionale qui devrait se mettre en place en 2009 par visioconférence.

La collaboration et le partage des compétences devraient permettre une autonomie régionale à la Cancérologie Digestive

François Mauvais, Jean Paul Joly et le Conseil d’Administration 

KRAS et Thérapies ciblées anti-EGFR

Deux études récentes ont permis de préciser les indications du Cetuximab dans les métastases des cancers colorectaux (mCRC)

1) E.Van Cutsem et al. Rapportent à l’ASCO 2007 l’Etude CRYSTAL.

1217 patients avec m CRC sont divisés en 2 groupes recevant une chimiothérapie :

Groupe A : 618 patients recevant une chimiothérapie par FOLFIRI +CETUXIMAB.

Groupe B : 609 patients recevant du FOLFIRI seul.

Le taux de survie sans progression a été de 8,9 mois dans le groupe A contre 8 mois dans le groupe B. Le taux de réponse de 46,9% dans le groupe A et 38,7% dans le groupe B ; Les effets secondaires sont identiques dans les 2 groupes sauf les réactions cutanées 18,7%  pour le groupe A et 0,2% pour le groupe B, et la diarrhée 15,2% dans le groupe A 10,5% dans le groupe B.

Les auteurs concluent que le Cetuximab en combinaison avec le Folfiri augmente significativement le taux de réponse et la survie sans progression en 1ère ligne de traitement dans les m CRC, en réduisant le risque relatif de progression de 15%.

2) Les mêmes auteurs E.Van Cutsem et al. à l’ASCO 2008 ont montré la relation entre la mutation du gène KRAS et l’efficacité du Cetuximab dans les m CRC. 

A partir de l’Etude CRYSTAL publiée en 2007, ils recherchent sur les blocs de tissus conservés de 587 patients, une mutation du gène KRAS en analysant les codons 12 et 13.

Une mutation a été mise en évidence chez 35,6% des patients. L’efficacité du Cetuximab a été étudiée selon qu’elle était associée ou non à une mutation du KRAS. Les résultats sur la survie sans progression montre une augmentation significative dans le groupes de patients traités par le Cetuximab avec un statut KRAS sauvage de 59,3% contre 43 ,2% sans Cetuximab ; En cas de KRAS muté il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes.

Ces résultats montrent la valeur prédictive de la mutation du KRAS pour le traitement par le Cetuximab associé à la chimiothérapie dans les m CRC. En cas de KRAS sauvage l’effet du traitement par Cetuximab associé à la chimio-thérapie est augmentée significativement par rapport au à la chimiothérapie seule, alors qu’en cas de KRAS muté il n’y a pas de bénéfice de traitement par le Cetuximab.

Jean-Paul JOLY – CHU Amiens

Traitement néoadjuvant du cancer du pancréas

A. SA CUNHA (réunion APCD Nov. 2008)

Le nombre de nouveaux cas de cancer du pancréas en France est d’environ 100000 par an. Le taux de résection est de 9%. La survie en cas de résection R0 est de 25% à 5 ans.

La chimiothérapie  adjuvante améliore la survie globale et le délai de survie sans progression.

Pour NEOPTOLEMOS NEJM 2004, la survie globale est de 7,5% à 5 ans avec chimiothérapie adjuvante et 4,9% sans adjuvant. La survie sans progression à 3 ans est 13% avec gemcitabine et 5,7 % sans traitement adjuvant.

La chimiothérapie adjuvante représente un nouveau standard dans le cancer du pancréas. Cependant 25 à 30% des patients ne peuvent pas bénéficier du traitement adjuvant à cause des complications post-opératoires et de l’altération de l’état général. Et le traitement adjuvant bien sur n’interfère pas avec la résection R1, d’où l’idée de traiter avant la chirurgie.

Traitement Néoadjuvant : Rationnel

> Avant la chirurgie, la vascularisation intacte permet une plus grande vulnérabilité des cellules tumorales aux cytotoxiques et une meilleure tolérance des tissus à la radiothérapie.

Ce traitement permet :

  • d’obtenir un down-staging pour diminuer le taux de résection R1
  • diminuer le taux de récidive locale.
  • de laisser une période d’observation, évitant la chirurgie aux malades rapidement progressifs

1) Down-staging

Dans les séries publiées, le taux de résection R1  varie de 17 à 85% et ce statut diminue la médiane de survie qui est de 11 mois pour le R1-R2 et de 37 mois pour les R0 dans l’étude de VERBEKE et Al. en 2006

2) Diminuer les récidives locales qui re-présentent la localisation la plus fréquente de récidive de 50 à 86% par rapport aux métastases hépatiques et péritonéales.

3) Période d’observation

Plusieurs essais de phase II associant la radio-chimiothérapie néoadjuvante ont obtenu des taux de réponse très variés mais les protocoles ne sont pas identiques, avec un taux de résection toujours supérieur à 50% et une médiane de survie en cas de résection de 11 à 34 mois pour les études les plus récentes.

Deux études récentes mettent bien en évidence le bénéfice de la radiochimiothérapie néoadjuvante :

 RésectionR1N+MortalitéMorbidité
Moutardier et al. 2004 65,5% 7,5 % 25 % 5 % 18 %
Evans et al. 2008 74 % 11 % 38% 1,5 % 9 %

Tumeurs endocrines appendiculaires

Les tumeurs endocrines appendiculaires (TEA) sont des lésions épithéliales représentant entre 50 et 75 % des tumeurs appendiculaires. Découvertes depuis plus de cent ans par Lubarsh, c’est Oberndorfer qui, le premier, introduit le terme « Karcinoïde » utilisant le suffixe grecque oïde (ressemblant à) pour caractériser ces tumeurs d’évolution plus indolente que les carcinomes classiques. 

Les tumeurs endocrines appendiculaires représentent 18% des tumeurs endocrines1 et 32% à 57 % des tumeurs appendiculaires sont des endocrines. Une TEA est trouvée dans 0.3-0.9 % des appendicectomies2. Il existe un pic d’incidence autour de la quarantaine et une prédominance féminine1 pouvant peut être expliquer par un plus grand recours à la chirurgie exploratrice, en particulier gynécologique, chez les femmes faisant découvrir fortuitement des TEA.

Les TEA sont donc les plus souvent de découverte fortuite, c’est l’anatomopathologiste qui pose le diagnostic lors de l’examen de pièce d’appendicectomie. Parfois il peut exister un tableau mimant une appendicite aiguë ou la TEA peut être elle-même responsable d’une véritable poussée. On a parfois rendu ces tumeurs responsables de douleurs abdominales. De façon très exceptionnelle, les TEA peuvent être responsables d’un syndrome carcinoïde3 associant : flush, diarrhée, bronchoconstriction, valvulopathie droite, en cas d’énorme lésion ou de métastases hépatiques importantes4 (en empêchant le métabolisme normalement hépatique de la sérotonine produite en excès au niveau des tumeurs).

Le diagnostic fortuit et postopératoire rend peu utile les examens d’imagerie dans un but de diagnostic étiologique. L’échographie peut néanmoins être intéressante pour le diagnostic d’appendicite aiguë et le scanner injecté pour celui de tumeur appendiculaire sans laisser présager de son origine. Les TEA sont en règle générale peu sécrétantes et le dosage de la Chromogranine A et 5HIAAu n’est utilisé habituellement que pour le suivi d’une maladie métastatique.

Les TEA sont des tumeurs macro-scopiquement fermes, jaunâtres5, localisées pour 70% d’entre elles au niveau de la pointe de l’organe ce qui explique probablement le peu de symptôme, et 20% et 10% respectivement pour le corps et la base 6 où elles peuvent, en obstruant la lumière appendiculaire, être symptomatique. 

Microscopiquement on distingue plusieurs types histologiques : classique  (forme trabéculée ou lobulée, à noyaux réguliers, chromatine poivre et sel, cytoplasme riche en granules neuro-sécrétoires) ; tubulaire (ressemblant à une différentiation glandulaire) et adénocarcinoïde (à cellule à mucus, évoquant un adénocarcinome peu différentié, intérêt de l’immunohistochimie pour le diagnostic).

Ces tumeurs endocrines sont généralement de meilleur pronostic que les tumeurs adénocarcinomateuses. Les TEA sont également de meilleur pronostic que les autres tumeurs endocrines, peut être à cause d’une origine sous épithéliale des cellules entérochromaffines7. Le pronostic dépend en grande partie du risque métastatique lui-même inhérent à la taille de la tumeur. Ainsi sur une série de 150 malades 0% des 127 ayant une tumeur de moins de 2 cm était métastatique contre 3/14 (21%) entre 2cm et 3 cm et  4/9 (44%) pour les tumeurs de plus de trois centimètres8. La conduite à tenir après découverte fortuite au décours d’une appendicectomie dépend donc dans un premier temps de la taille de la tumeur : pour les tumeurs de moins d’un centimètre représentant 75% des TEA une appendicectomie en marge saine parait suffisante9. Pour le tumeur de plus de deux centimètres représentant 5% des TEA : le risque d’invasion ganglionnaire est estimé entre 21 à 30 % ; une reprise chirurgicale avec hémicolectomie droite est donc indiquée.

Entre 1 cm et 2 cm (3.6-7% d’invasion ganglionnaire) l’indication d’une reprise chirurgicale dépend de plusieurs facteurs. 

L’envahissement du méso appendiculaire10 sur une série de 493 TEA, aucune des 361 de moins de 2 centimètres sans envahissement ganglionnaire ne présentant de métastases alors que 5 des 80 (6.5%) TEA de moins de 2 cm avec envahissement ganglion-naires étaient métastatiques.

En revanche l’extension séreuse présente dans 70 % des cas 11, 12  n’est pas corrélée à l’envahissement ganglionnaire, ni à la survie. L’invasion vasculaire a été mise en relation avec le comportement malin de la tumeuren effet 28%des patients présentant des métastases avaient un envahissement vasculaire contre 5% en l’absence de métastases, mais il n’existe pas de retentissement sur la survie. Concernant l’index mitotique, il n’existe pas contrairement aux autres localisations digestives, de données précises pour utiliser un index >2. La localisation basale de la tumeur n’est pas une indication à une reprise chirurgicale si les marges de la pièce sont saines.

Du fait de l’évolution indolente de la maladie deux points très importants dans le choix de la prise en charge sont l’âge et l’existence de comorbidités. En effet devant un patient âgé ou fragile une simple surveillance peut être proposée, alors que chez un sujet jeune en bon état général une attitude agressive serait plus indiquée.

Un cas particulier concerne les tumeurs adénocarcinoïdes (à cellules calici-formes), l’âge au diagnostic est souvent plus tardif, métastatique  dans 20 % en particulier au niveau local (ovaire et péritoine). Dans ce cas l’hémicolectomie droite même si elle reste controversée est indiquée.

En conclusion, entre 1cm  et 2 cm l’hémicolectomie sera indiquée s’il existe une invasion  méso-appendiculaire, s’il est mis en évidence de métastases lymphatiques lors de l’appendicectomie, si les marges sont envahies. Cette reprise chirurgicale peut être discutée en cas d’invasion angiolymphatique (certainement chez le sujet jeune), ou en cas d’invasion séreuse.

Réferences bibliographiques

  1. M. Modlin and A. Sandor, An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors, Cancer 79 (1997), pp. 813–829. 
  2. J. Connor, G.B. Hanna and F.A. Frizelle, Appendiceal tumors : retrospective clinico-pathologic analysis of appendiceal tumors from 7.970 apendectomies, Dis Colon Rectum 41 (1998), pp. 75–80. 
  3. W.H. Markgraf and T.M. Dunn, Appendiceal carcinoid with carcinoid syndrome, Am J Surg 197 (1964), pp. 730–732 
  4. G. Klöppel, P.U. Heitz, C. Capella and E. Solcia, Pathology and nomenclature of human gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors and related lesions, World J Surg 20 (1996), pp. 132–141 
  5. J. Misdraji : Neuroendocrine tumours of the appendix , Current Diagnostic¨Pathology (2005) 11 180-193
  6. Moertel et all : Carcinoid Tumors of the Vermiform Appendix. Cancer , 21:270, 1968
    Roggo and al. Annsurg.1993.
  7. Lundqvist MWilander E. A study of the histopathogenesis of carcinoid tumors of the small intestine and appendix. : Cancer. 1987 Jul 15;60(2):201-6 
  8. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, : Carcinoid tumor of the appendix : treatment and prognosis NEJM 1987;317:1699-1701
  9. Moertel CG,: Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndromeJ Clin Oncol. 1983 Nov;1(11):727-40. Review.
  10. Stinner and Rothmund , Neuroendocrine tumor of the appendix. Best pratice and research Clinical Gastroenterology vol19 No5 pp729-738 , 2005
  11. Dunn : Carcinoid tumours of the appendix : 21 cases, with a review of the literature NZ Med J 1982;95:73-76
  12. GoedeAC and al. Carcinoidtumourof theappendix. Br J Surg 2003.

P. Vanelslander, JP Joly.

Amputation abdomino-périnéale pour cancer du rectum : comment faire mieux ?

L’exérèse totale du mésorectum a permis une amélioration nette des résultats carcinologiques des cancers du rectum (1). Les techniques chirurgicales actuelles permettent de conserver dans de nombreux cas le canal anal et l’appareil sphinctérien. L’amputation abdomino-périnéale (AAP) est une intervention mutilante mais qui demeure cependant nécessaire dans 80% des cas de tumeurs du bas rectum (2). Nous proposons de faire le point sur les indications actuelles, les risques et les perspectives de cette intervention. 

Quelles sont les indications carcinologiques de l’AAP :

Les règles de sécurité d’une résection carcinologique du rectum imposent une exérèse rectale en marge saine aussi bien latérale (marge circonférentielle) que longitudinale (marge pariétale distale) et une exérèse extrafasciale du mésorectum. Les marges circonférentielles sont d’autant plus satisfaisantes qu’elles sont importantes à condition de respecter les structures avoisinantes. Une marge circonférentielle est estimée R0 lorsqu’elle est supérieure à 1 ou 2 mm (3). La marge pariétale doit être microsco-piquement saine ce qui nécessite, pour avoir la certitude peropératoire  de passer en zone saine, de sectionner le tube rectal au moins 1 cm sous le pôle inférieur de la tumeur (4).

Les motifs carcinologiques amenant à la réalisation d’une AAP sont  toutes les situations où les règles de sécurité n’autorisent pas la réalisation d’une résection antérieure du rectum ou d’une anoproctectomie avec résection intersphincterienne : envahissement du sphincter externe, envahissement du plancher pelvien,  marge circonférentielle estimée en préopératoire inférieure à 1 mm. 

D’autres situations peuvent inciter à la réalisation d’une AAP chez des malades susceptibles d’avoir une résection conservatrice carcinologiquement correcte : incompétence sphinctérienne, crainte d’un mauvais résultat fonctionnel d’une résection antérieure en particulier chez les personnes âgées, mauvais état vasculaire faisant craindre une ischémie du colon abaissé par exemple. A noter que dans ces situations, l’AAP peut être remplacée par une intervention de Hartmann avec résection antérieure et agrafage du bas rectum.

Quels sont les résultats carcinologiques actuels de l’AAP (résections curatives) : 

Les résultats carcinologiques des amputations sont plus mauvais que ceux des résections antérieures (RA) aussi bien en terme de récidive que de survie, et ceci malgré la réalisation d’une exérèse totale du mésorectum. Ceci est du au fait que les malades ayant une AAP ont en moyenne une marge circonférentielle plus faible  et un taux de résection R+ et de perforation tumorale plus élevés (2,5,6,7,8). Lorsque les patients ont une marge circonférentielle négative, le pronostic est le même qu’il s’agisse d’une amputation ou d’une résection antérieure (9.2% vs 8.6% chez des malades n’ayant pas reçu de radiothérapie (2)).

Pourquoi le risque de perforation et d’envahissement de la  marge circonférentielle sont ils plus élevés en cas d’AAP ?

Plusieurs explications  sont proposées :

1/Alors que le mésorectum du haut et du moyen rectum est épais et forme un vrai coussin de sécurité entre la zone de dissection et la tumeur, le mésorectum du bas rectum s’amincit dans ses derniers cm jusqu’à disparaître au sommet du canal anal. Il n’y a donc plus de tissu de protection autour des tumeurs du bas rectum, et la dissection du mésorectum mène donc au contact de la tumeur (9).

2/ la dissection des derniers cm de rectum est le plus souvent profonde et aveugle, et donc susceptible de blesser la tumeur.

Taux de perforation
AAP     RA
Envahissement des marges circonf.
AAP    RA
Taux de récidive locale
AAP       RA
Survie
AAP   RA
Heald
n=100
33 % vs 1 %
(6 ans)
47 % vs 76 %
Law
n=504
23 % vs 12,2 %
(5 ans)
60 % vs 74 %
(survie spécif)
Marr
n=586
36,5 % vs 22,3 23,8 % vs 13,5 % 52 % vs 69 %
(survie spécif)
Wibe
n=2136
16 % vs 4 % 12 % vs 5 % 15 % vs 10 %
(5 ans)
55 % vs 68 %
(syrvie glob)
Nagtegaal
n = 1219
14 % vs 2,5 % 22,8 % vs 12,2 % 14,6 % vs 10,1 %
(5 groupe RT-)

Comment améliorer la qualité carcinologique de l’amputation abdomino-périnéale ?

Le principal objectif est d’augmenter la marge circonférentielle, soit en diminuant le volume de la tumeur (radio-chimiothérapie), soit en élargissant la zone chirurgicale d’exérèse.
 La technique chirurgicale d’amputation doit donc s’évertuer à ne pas s’approcher de la tumeur et dans la mesure du possible à laisser du tissu sain entre la tumeur et la zone d’exérèse. Ce tissu est représenté par les muscles du plancher des releveurs et les sphincters. En pratique cela impose : 

1/ de ne pas s’approcher de la tumeur lors de la dissection abdominale.

2/ d’exciser au large le bas rectum de façon cylindrique, sans se rapprocher de la tumeur (10). Cette dissection large est facilitée par une bonne exposition en décubitus ventral mais nécessite de réparer l’importante perte de substance par un lambeau musculo-cutané ou fascio-cutané (lambeau de muscle grand fessier ou de muscle grand droit).

L’amputation moderne peut comprendre un premier temps abdominal coelioscopique ne s’approchant pas de la tumeur et permettant la réalisation d’une colostomie, un deuxième temps périnéal, au mieux en décubitus ventral pour des commodités d’expositions, permettant une exérèse large «  à distance » de la tumeur suivi d’une reconstruction par lambeau nécessitant la collaboration d’un chirurgien plasticien.

Quels sont les résultats des amputations cylindriques 

Les premiers résultats de ces exérèses en décubitus ventral semblent confirmer qu’il est possible d’obtenir ainsi des marges circonférentielles plus larges. Les équipes de Holm et Quirke ont montré que cette amputation cylindrique pouvait diminuer le taux marge circonférentielle envahie de 36 à 12% et le taux de perforation tumorale de 13 à 0%. Il est trop tôt pour connaître les résultats sur la récidive  et la survie mais tout laisse à penser que les résultats oncologiques seront meilleurs (11).

En conclusion, l’amputation abdomino-périnéale ne doit pas être considérée comme un échec des tentatives de conservation sphinctérienne mais un défi oncologique pour les tumeurs évoluées du bas rectum, imposant une expertise carcinologique chirurgicale. L’exérèse cylindrique du rectum devrait permettre d’améliorer les mauvais résultats oncologiques des patients subissant une amputation. L’abord cœlioscopique peut offrir un confort postopératoire non négligeable mais ne doit pas compromettre l’objectif carcinologique. Les techniques de reconstruction ont pour but d’accélérer la cicatrisation périnéale.


Amputation abdomino périnéale
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Réferences bibliographiques

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  8. Wibe A, Syse A, Andersen E, Tretli S, Myrvold HE, Soreide O, on behalf of the Norwegian Rectal Cancer Group. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower rectum : anterior vs. abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004 ; 47 : 48-58.
  9. Radcliffe A. Can the results of anorectal (abdominoperineal) rescetion be imroved : are circumferential resection margins too often positive ? Colorectal Dis 2006 ; 8 : 160-7.
  10. Holm T, Ljung A, Häggmark T, Jurell G, Lagergren J. Extended abdominoperineal resection with gluteus maximus flap reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J  Surg 2007 ;  94 : 232-8.
  11. West NP, Finan PJ, Anderin C, Lindholm J, Holm T, Quirke P. Evidence of the oncologic superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3517-22.

François MAUVAIS – CHU Beauvais