Quel traitement adjuvant pour les cancers de stade II ?

1. Les tumeurs colorectales avec instabilité microsatellite ont un phénotype particulier caractérisé par une localisation proximale, une faible différenciation, un type mucineux, une infiltration lymphocytaire péri-tumorale.

L’altération d’un gêne responsable de ce phénotype provoque des anomalies de séquences répétées de l’ADN, la tumeur est ainsi caractérisée par une instabilité des microsatellites élevée détectée par PCR (MSI-H ou dMMR pour déficient mismatch repair)

Cette anomalie de réparation de l’ADN peut être soit acquise, par hyperméthylation du promoteur du gêne hMLH1, soit constitutionnelle dans le cadre d’un syndrome de Lynch.

Plusieurs locus sont testés pour la détermination du statut microsatellite, lorsque moins de 30% des locus présentent une instabilité ( MSI-L). Le pronostic des tumeurs MSI-L est assimilé aux tumeurs sans instabilité(MSS), l’ensemble de ces tumeurs correspondent aux tumeurs de phénotype pMMR (proficient mismatch repair).

Une étude rétrospective controversée a suggéré une association entre la survie prolongée et l’instabilité microsatellite chez les patients traités par chimiothérapie adjuvante(1). Mais cette étude présentait des biais, notamment l’âge des patients ne recevant pas de chimiothérapie était plus élevé que les patients traités par chimiothérapie, or un âge élevé est facteur de mauvais pronostic après ajustement sur le statut microsatellitetumoral (2).

L’étude de Ribic et al a, pour la première fois, remis en question l’utilité de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-Ffluorrouracile en cas de tumeur dMMR (3). Les résultats ont été confirmés par deux autres études récentes.

Chez les patients âgés, qui représentent prés de la moitié des patients atteints de cancers colorectaux, les tumeurs dMMR sont particulièrement fréquentes évaluées à 22 % après 75 ans et 36 % après 85 ans et sont associées à un plus faible taux de récidive. La survie sans récidive à 3 ans en fonction du statut MMR après 75 ans est 100% (dMMR) vs 73 % (pMMR), p=0.035 (4)

Dans cette population il s’agit presque constamment des tumeurs sporadiques. Le bénéfice de la chimiothérapie est donc particulièrement incertain chez ces patients du fait à la fois de la biologie tumorale et du risque toxique de la chimiothérapie.

2. Malgré la puissante valeur pronostique du statut dMMR, comme facteur prédictif de la chimiothérapie par 5fluorouracile dans les cancers du côlon de stade II et III, de nouveaux facteurs pronostiques biologiques sont en  cours  d’évaluation :  l’infiltrat inflammatoire  et  les  signatures moléculaires.

  • Un infiltrat tumoral riche en lymphocytes mémoires (CD45RO+) est corrélé à la survie . Ce score immunitaire est également corrélé à la survie sans récidive avec HR :0.34 ( IC 95 % 0.24-0.48), p<0.001.(5)

  • Les  signatures  moléculaires, actuellement  en  cours d’évaluation, sont au nombre de deux :

    • ONCOTYPE DX : 375 gènes candidats analysés en RT-qPCR, avec des échantillons tumoraux fixés en paraffine provenant de 1851 patients ayant un cancer colique de stade II et III inclus dans 4 essais randomisés du NSABP ; seuls 48 gènes étaient significativement associés au risque de récidive, et 66 gènes prédictifs du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante.
      Un score de récidive à 3 ans basé sur l’expression de 13 gènes a été élaboré et qui permis le classement de 632 tumeurs de stade II traités par chirurgie seule.
      ONCOTYPE DX a été validé respectivement sur les tumeurs de stade II dans l’essai QUASAR comme  facteur  indépendant  du phénotype MMR et du stade T et ne permet pas de prédire la réponse à la chimiothérapie par 5FU) et l’essai GALGB 9581 ( valeur pronostique du score indépendant du statut MMR, du stade T, du nombre de ganglions examinés, du grade, de l’existence d’emboles lymphatiques ou veineux).

    • COLOPRINT :  score pronostique de 18 gènes, appliqué et validé sur des séries rétrospectives. Une analyse poolée sur 320 CCR de stade II de ces études/ le Coloprint classe 2/3 des tumeurs de stade II en bas risque avec un taux se survie sans récidive à 3 ans : bas risque = 91 %/haut risque =74 % HR=2.9 (p=0.001).

Le rôle de l’Oxaliplatine chez les patients opérés d’une tumeur de stade III dMMR reste controversé. Dans une étude coréenne, il n’y avait pas de différence de survie sans récidive ni de survie globale en fonction du phénotype MMR chez les patients traités par FOLFOX en adjuvant (6) alors qu’a l’inverse le phénotype dMMR gardait une valeur de bon pronostic dans une série française (7)

Il faut attendre l’analyse des essais de phase III ayant comparé le Folfox au 5 fluorouracile seul pour avoir une idée exacte de l’apport de l’Oxaliplatine chez les patients opérés d’une tumeur dMMR.

Il sera nécessaire de distinguer les tumeurs sporadiques des tumeurs héréditaires qui peuvent avoir un pronostic différent sous chimiothérapie.

En conclusion : c’est grâce à ces études que les recommandations américaine et française proposent d’intégrer le phénotype MMR dans l’arbre décisionnel de prescription d’une chimiothérapie adjuvante.

En cas de tumeur de stade II avec facteur de mauvais pronostic la chimiothérapie adjuvante ne sera discutée que pour les patient ayant une tumeur pMMR ( TNCD 2011 www.tncd.org).

La prise en compte du statut MMR n’est pas recommandée pour les tumeurs de stade III bien que cela puisse être un élément important chez les patients âgés.

La valeur pronostique, la simplicité et la reproductibilité de la mise en évidence du statut dMMR restent des atouts  comparés  aux  signatures moléculaires en cours de validation.

S. Benferhat - Clinique du cèdre Tergnier

 

 Références :

1- Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, et al (2000) Association of tumor site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet 355 :1745- 50
2- Hemminki A, Mecklin JP, Jarvinen H, et al (2000) Microsatellite instability is a favorable prognostic indicator in patients colorectal cancer receiving chemotherapy. Gastroenterology 119 :921-8
3- Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al ( 2003) N Engl J Med 349 : 247-57
4- Aparocio et al, Dig Liver Disease 2012
5- Pages F, UCO 2009
6- Kim ST,Lee J,Park SH,et al ( 2010) Clinical impact of microsatellite instabillity in colon cancer following adjuvant FOLOFOX therapy. Cancer Chemother Pharmacol 66 :659-67
7- Zaanan A, Flejou JF, Emile JF, et al (2011) defective mismatch repair as a prognostic biomarker of disease-free survival in stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX chemotherapy. Clin Cancer Res 17 :7470-8