Conflits d’intérêt : Roche / Merck –Sereno : invitations lors de conférences en qualité d’intervenant.
Remerciements : les médecins de la fédération d’Hépato-gastroentérologie d’Amiens gastroentérologues et oncologues (Dr Joly JP) radiologues (Dr Yzet T) et anatomopathogistes (Pr Chatelain D) pour leur participation à la prise en charge des patients présentés.
Les stratégies de chimiothérapie périopératoire ou d’induction et de prise en charge multimodales en vue d’augmenter la résécabilité, ne sont pas sans conséquence sur les métastases hépatiques de cancer colorectaux (MHCCR) (visualisation, métastases manquantes, évaluation RECIST), sur le foie non tumoral (foie de chimiothérapie, régénération hépatique), pour le patient (éventuelle morbi-mortalité surajoutée liée à la chimiothérapie et/ou aux thérapies ciblées et à la radiofréquence), et sur la stratégie de prise en charge chirurgicale des patients (délai de la chirurgie après thérapie ciblée). La notion de métastases hépatiques manquantes est d’apparition récente et complique la prise en charge.
Les réponses morphologique et histologique après chimiothérapie chez des patients présentant des MHCCR résécables ont été analysées chez 3278 patients lors d’une méta analyse (1). Une réponse objective (complète/partielle) radiologique était observée chez 64% des patients (44-100%) [Complète 4% (0-38%), partielle 52% (10-90%)]. Une réponse histologique complète et partielle était observée chez 9% (2-24%) et 36% (20-60%) respectivement. Lorsque la réponse morphologique d’une lésion est complète et persistante on parle de MHCCR manquante. La disparition complète d’une lésion avec les principales associations thérapeutiques varie entre 1 et 9% (2, 3, 4, 5, 6, 7) et semble non influencée par l’adjonction d’une thérapie ciblée. Les facteurs favorisant la réponse complète sont : la petite taille des lésions avant la chimiothérapie ; l’apparition de calcifications sous chimiothérapie ; la chimiothérapie intra-artérielle ; la normalisation de l’ACE (6, 8). Mais, depuis les travaux de Benoist et al, on sait aujourd’hui qu’il existe une mauvaise corrélation entre la réponse complète morphologique (RCC) et la réponse complète histologique (RCP), et que les lésions ayant disparu en imagerie ne sont pas toujours guéries (figures 1 et 2). En effet, dans leur expérience, 83% des MHCCR ayant une réponse complète au scanner contenaient des reliquats tumoraux macroscopiques ou microscopiques (7). Ces données sont cependant discutées, une série rapportant l’absence de récidive dans 73 % des cas (mais après chimiothérapie intra artérielle) (9). Dans un travail récent réalisé chez 435 patients avec des MHCCR, une disparition complète d’au moins une lésion était observée chez 39 patients (9% de la population) ; la disparition complète des lésions en imagerie étant soit confirmée lors de la résection hépatique, soit surveillée au moins un an. Chez les 39 patients, 118 métastases hépatiques avaient disparu sous chimiothérapie. Il s’est avéré que la majorité d’entre elles (75/118, 64%) correspondait à une réponse complète pathologique ou était confirmée par le suivi évolutif (6). Ainsi la corrélation radio-pathologique pour l’évaluation de la réponse complète est décevante puisqu’on peut observer d’une part que des métastases qui ne sont plus visibles en imagerie mais au sein desquelles persistent des reliquats tumoraux et d’autre part des métastases qui sont visibles en imagerie, et chez lesquelles on ne retrouve pas de reliquat tumoral. Dans l’étude d’Adam et al. le taux de RCC était de 0,3% et le taux de RPC de 4%. Dans cette étude il n’existait pas de corrélation entre la RCC et la RPC, aucun patient ayant une RCC n’avait de RPC (10). Cependant, ce problème des métastases manquantes, ne doit pas faire oublier que les patients ayant des MHCCR manquantes sont par définition des patients qui ont une réponse morphologique (selon les critères RECIST) excellente. Dans la série D’Auer et al., la survie globale à 5 ans des patients ayant des métastases atteignait 65%, et la présence d’une métastases manquante était un facteur de bon pronostic (6). La concordance entre réponse clinique et histologique étant imparfaite l’attitude consensuelle est de proposer lorsque cela est possible la résection des sites des métastases ayant disparu sur le bilan radiologique. Chirurgicalement, le problème des métastases manquantes se décline selon le site et la localisation des métastases. Lorsque l’on sait que le geste réalisé « emportera » à coup sûr la lésion, le caractère manquant d’une métastase n’est pas un problème. Si la métastase manquante se situe sur la tranche prévisible de résection, pour éviter une exérèse plus étendue on peut proposer de traiter au préalable cette métastase par radiofréquence et de faire une résection ultérieure trans-tumorale (11). Lorsque la disparition de certaines lésions hépatiques a permis d’envisager une résection des métastases restantes chez un patient ayant des métastases initialement considérées comme non résécables, le risque de récidive pourrait être diminué, par la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante par voie intra-artérielle (9, 12, 13). L’exérèse de principe de la zone où se trouve une ou plusieurs métastases disparues est possible lorsqu’elle est simple et n’intéresse que des petits volumes : en pratique le lobe gauche du foie, le segment VI, le bas du segment V ou le bas du segment IV (9).
Il faut anticiper la disparition d’éventuelles MHCCR sous chimiothérapie : mais ceci ne concerne que les lésions susceptibles de disparaitre (petite taille) dont la localisation (centrale, tranche, du coté à préserver après stratégie d’induction) pose un problème après disparition (tranche de résection, extension de l’hépatectomie et volume résiduel) (figure 1A). Il faut soit marquer les MHCCR susceptibles de disparaitre (par radiofréquence par exemple ce qui les traite potentiellement), soit arrêter la chimiothérapie avant leur disparition (notion fondamentale de la réévaluation systématique des patients tous les 2 mois).
Au total, la disparition de métastases hépatiques sous chimiothérapie est une situation à connaitre et qu’il est nécessaire d’anticiper. Il faut garder en tête que les métastases manquantes sont un facteur de bon pronostic (même si elles compliquent la prise en charge des patients).
JM Regimbeau
Service de Chirurgie Digestive et Métabolique ; CHU Nord Amiens
Figure 1. Fausse métastase hépatique manquante après 12 cures de folfox chez un patient ayant des lésions bilobaires superficielles.
A : IRM initiale, MHCCR segment III
B : IRM contrôle après 12 cycles folfox (avis secondaire)
C : TDM contrôle après 12 cycles folfox (avis secondaire)
D : échographie peropératoire : lésion présente 1,5 cm de diamètre segment III
Figure 2. Vrai métastase hépatique manquante segment V. Folfox bévacizumab 6 cycles. Disparition durable de la lésion (24 mois). Refus de la chirurgie par la patiente.
A : IRM initiale, MHCCR segment V
B : IRM contrôle après 6 cycles folfox bévacizumab (bilan 24 mois)
C : TDM contrôle après 6 cycles folfox bévacizumab (bilan 24 mois)
Références
1. Chua TC, Saxena A, Liauw W, Kokandi A, Morris DL. Systematic review of randomized and nonrandomized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010;17:492-501
2. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008;26:689-90
3. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.
4. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:663-71.
5. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408-17.
6. Auer RC, White RR, Kemeny NE, Schwartz LH, Shia J, Blumgart LH et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer 2010;116:1502-9
7. Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julié C, El Hajjam M, Chagnon S, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24:3939-45
8. Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, Gamelin E, Lasser P, Husseini F et al. Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases: a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 2005;23:4881-7.
9. Elias D, Goere D, Boige V, Kohneh-Sharhi N, Malka D, Tomasic G et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol 2007;14:3188-94
10. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Aloia T, Lévi F, Paule B et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26:1635-41
11. Elias D, Manganas D, Benizri E, Dufour F, Menegon P, El Harroudi T et al. The trans-metastasis hepatectomy (through metastases previously ablated with radiofrequency): results of a 13-case study of colorectal cancer. J Surg Oncol 2006; 93:8-12
12. Gaujoux S, Goéré D, Dumont F, Souadka A, Dromain C, Ducreux Met al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy: what can we expect? Dig Surg 2011;28:114-20
13. Goèré D, Sébastien G, Frédéric D, Frédéric D, Amine S, Clarisse D et al.. Patients Operated On for Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases With Missing Metastases Have a Favorable Long-term Outcome. Ann Surg 2011 May 5. [Epub ahead of print]